События игры разворачиваются в мире, пережившем зомби-апокалипсис. Действие происходит в 2014 году, когда человечество почти уничтожено, а выжившие отчаянно сопротивляются. Игроку предстоит вжиться в роль бойца глобального сопротивления, который должен бороться с полчищами мутировавших зомби, чтобы спасти то, что осталось от цивилизации.
В отличие от первой части, где сюжет был минимальным, здесь появилась полноценная кампания. Герой занимается спасением выживших, обустройством убежища и обеспечением его припасами, а также постепенно узнаёт, что сопротивление ведёт борьбу не только в Америке, но и в других регионах мира, например, в Африке.